2022年8月17日，中國科學院上海營養與健康研究所王澤峰研究團隊在學術期刊Science Advances正式發表了題為“A widespread length dependent Splicing regulation in cancer”的研究論文。該研究發現了一種全新的在癌癥中長度依賴性的可變剪接調控模式。人類基因組90%以上的基因都需要經歷可變剪接，剪接的錯誤調控會導致多種人類疾病，尤其是癌癥。越來越多的證據表明，RNA剪接異常與人類癌癥密切相關，廣泛的剪接失調是癌癥的分子標志之一。因此，系統性的研究癌癥中可變剪接異常調控將為癌癥治療提供新的思路。

　　該研究首先通過分析TCGA數據庫中大規模的癌癥轉錄組數據，鑒定出了在癌癥中剪接異常的外顯子，發現了癌癥中剪接異常的外顯子長度均偏向于更短，并且這些短外顯子在癌癥中更傾向于被跳躍。該研究共鑒定出了494個癌癥相關的短外顯子（cancer-associated short exons, CASE）并進行了進一步的深入研究。研究人員利用CASE的剪接開發了一個用于癌癥預測的隨機森林模型，可以對癌癥樣本進行準確的預測，AUC可達到0.9左右。此外，該研究還提出了一種利用CASE剪接計算risk factor的方法來預測癌癥病人的預后，在TCGA數據集及其他獨立癌癥數據集中均具有很好的預測結果。

　　在機制的研究上，該研究提出了兩種影響CASE剪接的機制。首先，由于癌癥中癌細胞快速地生長增殖需要更快的轉錄過程，所以癌癥中異常的轉錄可能會對剪接產生影響。研究人員通過對具有不同轉錄延伸速度的細胞系中可變剪接的分析發現短的外顯子對速度的變化更為敏感，更容易受到轉錄速度變化的擾動而發生外顯子的跳躍。轉錄對剪接的影響是廣泛的無選擇性的，該研究進一步發現特定的短外顯子在癌癥中發生跳躍是受到剪接因子的調控。通過分析ENCODE數據庫中大量RNA結合蛋白(RBP)的相關組學數據，研究人員建立了RBP對CASE剪接的直接調控網絡，并鑒定出了多個調控CASE剪接的RBP，包括RBFOX2，AQR，U2AF2和PTBP1等。

　　中國科學院上海營養與健康研究所王澤峰研究員和大連醫科大學腫瘤干細胞研究院汪洋教授為文章的共同通訊作者，張思蕊博士為文章的第一作者。該項工作得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金等科研項目經費的支持。

　　文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9232

圖注：A.基于TCGA數據庫中18種癌癥鑒定癌癥相關的剪接事件流程。B.所有人類外顯子和每種癌癥類型中異常剪接外顯子的長度分布圖。C.利用剪接建立隨機森林模型在每種癌癥類型中的AUC值。D.基于CASE評估的風險因子進行分組的癌癥患者的Kaplan-Meier曲線。